Breaking The Clouds

上面一篇文章后面有位留言者说：

其实还有一个很关键的理由，就是人有一个自我恢复的能力，即使不经过治疗，人通过一定程度的自我调整，会有相当高的一个自愈率的，而这个自愈率很可能就被统计进药物治疗的有效率里了．

关于这个问题，我觉得很复杂，很难一概而论，而且其中有一些”地雷区“，容易形成误解，所以再深入地说一说我的想法。

在美国的医疗和社会现状情况下（注意，与中国国情不相同），抗抑郁症药物大多数为家庭医生或内科医生开处方，这个现象有好处也有弱点；加上美国医疗保险制度的不平等（穷人，失业者，自由职业者，等等无健康保险），造成了一定使用抗抑郁症药物的不均衡不合理的现象。虽然很多家庭医生是很仔细地诊断，合理地开药，也有一些不恰当的或者处理心理健康方面问题经验不足的 primary care 医生。有些精神科医生和研究人员认为，现在美国使用抗抑郁药物的状况是有些不需要服药的病人（症状轻微，暂时性）被随便开药，但是另一些病情严重需要长期药物治疗的人却因为不能工作，没有医疗保险，而得不到应有的药物和全面的治疗。

自愈的过程，在 mild to moderate depression 病患中并不罕见，在某些人当中，暂时的情绪低落和持续悲伤事出有因（例如失去亲人或者其他严重的生活打击），另一个现象是 depression 疾病的自然演变过程，mood 会上下起伏，特别是第一次的 depressive episode，相当一部分的人会在一定时间内（几个月到一年多）自然好转，但是另一部分病人会过一段时间后再次跌入低谷，而且，陷入 depression 的次数（被称为 depressive episodes）越多，后面的病发就越难治疗。所以，即使是第一次的 major depressive episode，也不应该掉以轻心。

另一个现象是 placebo effect，这个现象在药物的临床试验中非常明显，在病人不知道自己是吃药物还是对照组用的糖片儿的情况下（所谓“双盲”试验），吃糖片儿的病人常常有30%或更多的人产生疗效甚至痊愈。但是，这跟“自愈”是不同的概念，placebo effect 不是虚无缥缈的东西，糖片儿虽然不含药物成分，但是病人的期待和希望本身就对大脑活动产生一定作用。另一个重要的因素是，吃糖片儿的病人仍然需要每月或者每两周与医务人员研究人员见面，回答很多问题，等于与人交流甚至类似被人嘘寒问暖。这个交流的过程本身对抑郁症也有缓解作用，因为忧郁症的一个重要症状是孤立与隔绝，而孤立与隔绝的行为本身又会加重忧郁症，而社交，即使是非常表面非常无心的跟陌生人交流也有作用，几乎类似非正式低强度的行为治疗。

需要强调的是，虽然现有的抗抑郁症药物不能治愈所有的病人，但是大家都知道我的态度是看病要紧，不应该讳疾忌医。让我担心的是一些人对心理问题和精神疾病的偏见和恐惧转化成对药物的恐惧和抵触，因此而拒绝寻求帮助。看医生并不等于一定要吃药，治疗方法不一定限于药物，药物也不是唯一的治疗手段，即使是每月跟一个关心病人并且业务强的医生见一次面，讨论自己的情绪和障碍，本身也是治疗的一部分，谈话治疗和行为治疗法的效果常常跟药物相仿并且疗效持久，又没有副作用。当然，有不少因为暂时而明显的诱因而情绪低落甚至沉湎忧郁中的人可以不治而愈，但是因为盲目相信自己可以自愈而拖延了宝贵的治疗时机（特别是青少年，心理不稳定或疑似 bipolar disorder 的人，自己或家人有 mood disorder 历史的人），是很危险的。如果你怀疑自己有抑郁症，不应该关门在家坐等自愈，因为孤独是最糟糕最不利心理健康或者自愈的环境。

我想提醒大家的是，吃药而未能痊愈的病人数目很多，吃了药而不能痊愈的病人，极少能自愈。所以一个好医生不仅需要精通药理，而且应该能够判断病患的轻重，深入了解和积极推行其他治疗方法，帮助重病人尽量减轻痛苦；同时，对病情较轻又没有家庭或本人病史的患者，考虑从 psychotherapy 着手 ，包括生活习惯和行为方面的修改，从睡眠到饮食习惯到打开社交范围。而不是病人一说“我心情不好长达两个星期” 就啪啪开一张 Prozac 处方打发回家。如果你遇到的医生，没等你三句话说完，也不细问，就武断开药，你应该另请高明。

另一个我想表达的观点是，现在的抗抑郁症药物还很不先进，还有很大很大的进步和发展的余地，我们非常非常需要更多更有效的新药和新治疗方法，我们也更需要消除一些病人和家属对 psychotherapy 的疑虑和偏见，更多采用高质量的谈话和行为疗法帮助病人减轻症状，防止病情复发。比较棘手的问题是 psychotherapy 的应用和 therapists 的水平不齐所以效果因人而异，还有不少人误以为谈话治疗就是批评教育甚至道德评判。

不过即使是吃药无效果或者效果不好的病人也不需要失去信心，现在的医学研究正在如火如荼地研究开发新药和治疗严重抑郁症的新手段，包括一些电磁仪器和手术方法，有希望涌现更多的治疗武器。另外，不要小看了 electroconvulsive therapy，就是电痉挛疗法，虽然仍然有很多偏见，但是实际上效果很强，即使是吃药无效的病人，也有70% 到80%的疗效。缺点在于价格昂贵，需要医护人员受过专门训练，有一定的副作用（例如记忆问题），而且有一半病人无法达到长期治愈效果。关于这个疗法，以后找时间细说，但也是严重病人的希望之一。

根据世界卫生组织的数据，全球有一亿两千万人（121 million）抑郁症患者。最新发表的2004年全球疾病负担报告说，抑郁症是全球第一慢性病，是疾病负担 (disease burden) 最高的一项，超过心绞痛和呼吸道阻塞病 (COPD) 带来的长期负担。所谓疾病负担，是按照 disability-adjusted life years (DALY) 来计算，相当于“因为得病而失去的健康生命时间”，是公共卫生学中统一计算不同疾病带来的后果的一个指标。

这个WHO网页上关于治疗有效率的估计（60%-80%） 我个人觉得过于乐观了一点。第一，有效不等于无症状，对于很多抑郁症病人来说，即使吃药治疗有效减轻症状或者消灭某些症状，仍然不能达到完全无症状，跟得病前一样的程度。第二，抗抑郁症药物的疗效一般是从临床药物试验里计算的，但是临床试验常常集中在只患有一个病的病人中，而大量患有抑郁症和其他并发症的人没有被算在其他，但他们是最难治的，疗效也相对比较低。第三，药物+谈话治疗的疗效最好，但是谈话治疗的推广性还很低，质量也比较参差不齐，令很多病人无处求医。第四，全球各地由于文化和社会和经济状况的差异，在有些地区精神医学卫生特别不容易被大众接受，而医药资源也非常不够。所以 WHO 的数据说大约只有四分之一的患者能得到应有的治疗。

这个2004全球统计报告还有中文版。

因为有效。

不仅各大医学杂志发表过越来越多的研究数据，证明 cognitive-behavioral therapy 在治疗抑郁症焦虑症方面跟药物一样有效，证明 CBT 带来的效果是长期甚至终生的 （停止治疗以后，效果仍然持久）； 而且，我认识一个又一个朋友，在经过六个月到一年的 CBT 谈话治疗以后，都比治疗前过得好。没有一个人后悔进行治疗，虽然不少人仍然需要吃药，因为心理疾病本来就是有生理化学基础的。

因为个人隐私问题，我不方便描述具体事例细节。举一个模糊的实例，有一个过去的同事，在结婚前几天，心理压力过大而崩溃住院了，后来一直吃抑郁症的药，工作生活从外面看很正常，但是自己觉得很吃力。（我跟她熟，她信任我，才跟我说的。） 后来，在我认识她以后，某一天开始看 psychotherapy，发现原来自己的焦虑和持续的烦恼，特别是自卑感，有很大的家庭根源。她父母关系非常不好但一直没有离婚，她妈妈自己有精神疾病而没有得到治疗，从小生活在紧张恐惧的环境里。看了一年以后，她很自豪地说，我好了。好像变了一个人，又好像没变，原来的善良敏感等等性格还是一样的，但是没那么孤僻了，跟我为工作上的事抱怨的时间也少了。说起父母的时候，更多理解和原谅而不是厌恶和抵触。

弗洛伊德的精神分析学派给大众留下的印象是心理治疗就是控诉和责怪父母破坏了自己的一生幸福，但现代心理治疗法早已脱离了精神分析学，完全不同，也不是开父母批判会，最终目标是帮助病人学会照顾自己的精神感情需要而不是迁怒于他人，也不是沉浸在挖掘过去的根源历史，而是用理解自己思想和性格的来龙去脉来制定修改方针，主导思想是向前看，目标是帮人放下思想包袱（大多数是背了半辈子的包袱），过上更轻松更自在的新生活。

如果不是见过身边的朋友真的好起来，变得越来越自信，越来越有能力享受人生的果实，我也不会继续推销心理治疗。当然，要找到适合你的，让你信任的，水平高的好医生。不是每一个人都能被治好，但是大多数能。

我离开那个工作时，这个同事不仅比过去开心了很多，而且减肥成功，瘦了十几磅。（嘿嘿，“获得自信和快乐”的许诺，大概远远不如减肥的许诺更能说服女人尝试新疗法，等治好了却不那么在乎减肥是否成功了。）

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美国的政府机构 NIMH 做过好几个大型临床试验，比较药物治疗， CBT，和药物+CBT 联合疗法的效果，这些试验包括成人抑郁症，儿童抑郁症，儿童焦虑症，等等。这些试验的结果可以在 NIMH 的官方网站或者 PubMed 上查到 （试验缩写： STAR*D, TADS, CAMS）。联合疗法总是比单独的药物或者CBT效果更好。药物效果比较快，而 CBT 的治疗效果持久，即使在停止治疗以后，病人继续改善症状，因为他们掌握了自助自治的工具。

CBT 有一点象学骑车，医生扶持着引导着病人慢慢掌握骑车的技巧和感觉，然后放手，就可以自己骑上街啦，而这套技巧和感觉学会了以后不会忘记，其实就是 problem solving skills ，学会怎样了解和发现自己的问题症结，然后自己动手解决。所以能够终生受益。

我曾经跟一个专门研究深度大脑刺激疗法 (deep brain stimulation) 的科学家 Helen Mayberg 聊过，她是 Emory 大学的教授，研究 DBS 治疗最难治最严重的抑郁症病人在世界上都有名气，经常上电视什么的。这些病人是大脑严重病变，吃什么药都没用，CBT 也没用，完全不能工作，生活功能也严重受损，人完全木掉了。DBS 是一个埋在大脑里关键神经线路中的 pacemaker，直接影响神经信号传递的强度，现在尚未得到 FDA 批准，仍然出于研究试验阶段。她说，参加临床研究的三分之二的病人对 DBS 有反应，症状改善，躺在手术台上（局麻的开颅手术，人是清醒的）就说，感觉忽然胸口一块大石落地，或者眼前笼罩的一层雾消失，四周亮了，物件的颜色也鲜艳了。

但是，她说到一件很有意思的现象，这些病情好转的病人，不是情绪提高就完了，他们需要 psychotherapy 。好像一个久病卧床的人，虽然病好了，但是全身肌肉萎缩，不能走路，必须进行 physical therapy ，锻炼和增强肌肉，否则还是得躺着。这些长期抑郁几乎不能动弹的病人，虽然大脑神经功能趋向正常，但还需要医生“手把手”地教他们应付健康的生活，教他们怎样驾驭这个健康的大脑。她说，这些病人常常在遇到生活上的困难和挫折时不知所措，或者有时情绪低落时惊慌失措，以为自己又病了，又要掉进过去的黑暗无底洞，要经过长期耐心的训练，才会象健康人那样知道情绪低落和挫折是人生的正常现象，是暂时的，它们都会过去的。适应能力，解决问题的能力，遇到困难不气馁，自信和信心，乐观的态度，这些都是 cognitive skills ，是要学的，不会因为大脑里埋了个 pacemaker 就万事大吉了。

对于不那么严重的病人，吃药的作用类似这个 DBS device，脑子里的 serotonin 能帮助你的生理功能正常运转，增加你做事和行动的勇气和动力，但是如果从来就没学到过爱护自己、处理（自己和外界）问题、自信的技巧，它也不能凭空变出来给你，你还得自己花功夫学习掌握。掌握以后，如果停药，relapse 的机会也小很多。

去年去听一个psychopharmacologist 学会的讲座，里面好几个专家说，见到病患，第一先问“你最近睡得好吗？” 如果睡眠发生紊乱，“我会马上治疗失眠症状，因为根据经验，如果不调整过来，其他一切精神症状都会前后脚跟上来。”

睡眠这个生理活动至今仍然困扰科学家，跟其他大脑机构一样，我们知道一点但只是冰山一角而已。不过，已经有越来越多的研究表明，睡眠的健康牵涉到全身的生理和心理健康，从心血管疾病到糖尿病都跟睡眠不足有关。几乎每个精神疾病都牵涉到睡眠功能的失调：焦虑症患者多数睡不着，忧郁症患者一半睡不着一半睡不醒，躁郁症患者在狂躁周期中几天几夜不睡觉，而且失眠能够诱发狂躁周期的出现，其他疾病也有各种扰乱睡眠的症状，而且，失眠能恶化精神方面的症状，由此恶性循环。

反之，患者或者普通人如果睡得好，对健康大大的有益。研究表明，在所有的人里面，睡得好跟睡得不好的差别在醒着时统统都显出来。睡得好的人，记忆，判断分析能力，反应速度，情绪好坏，血压和心跳指标，什么都强。

现代人的生活环境打破了长期进化来的日出而作日落而息的规律，各种电视电脑的刺激，城市的光污染，工作压力，等等，让越来越多的人失眠或者睡眠紊乱。我一直怀疑，睡眠的错乱跟日照减少、户外体力活动减少等因素加起来，是忧郁症人数年年升高的罪魁祸首。

睡眠好，有规律，时间充足，这么自然这么重要的事，却不那么容易做到。越是为自己的失眠问题焦虑，就越容易对卧室和床产生条件反射的抵触和忧虑心理，更加睡不着了。另一个重要的方面是，重视睡眠，把它当作一个 commitment ，坚持好习惯，而不要轻易地从睡眠里“偷”时间用来工作和玩儿。

如果失眠，晚上睡不好，早上起不来，以下是几条很容易执行的方法帮助你改善状况：

1. 定时上床，定时起床，周末不要睡懒觉，否则你的身体都迷糊了。不要随便牺牲“上床时间”。

2.  白天多晒晒太阳，以调整体内的生物钟。这对嗜睡也有好处。

3. 遇到睡不着的情况不要惊慌，不要躺在床上翻来覆去，起来离开卧室干点平缓的事，例如看看书，看看电视，听听音乐什么的，让心情恢复平静，感到困意了再回床上去。记住，一夜不睡没什么大不了的，第二天自然会感到困。但是切记！第二天一定要挺着不在白天补觉，而是撑到平时的上床时间才睡，否则就会打乱生物钟。

4. 白天花点时间让身体疲劳些，锻炼也好，多站俩钟头也好，干点体力活也好，晚上就睡得香。

5. 卧室里的温度最好比外面低一点，先洗个热水澡，然后让体温慢慢下降。睡前体温下降是正常周期 (circadian rhythm) ，人为地降低温度等于告诉身体该休息了。

6. 避免睡前一定时间内喝茶喝咖啡或剧烈运动，这些东西刺激交感神经，让人兴奋，扰乱睡眠规律。这个一定时间范围因人而异，有些人是六个钟头，有些人是四个钟头，可以自己尝试寻找规律。

7.  不要睡前喝酒。酒精能够让人困倦入睡，但是对大脑有作用，干扰到深度睡眠，所以其实睡得不好，醒来也觉得累。

8. 如果你已经很久都是上床睡不着，翻来覆去很久，很焦躁，可以试着将上床时间推迟半小时，比较容易入睡，但按照平常时间起来，让自己先困着一两天，然后把上床时间提前。

9. 卧室里保持黑暗和整洁，尽可能地灭除产生distraction 的因素，没有电视，没有电脑，没有账本，没有勾起你的烦恼和焦虑的线索。卧室就是用来做爱和睡觉的。

想找更多资料可以去看看National Sleep Foundation 的网站。最要紧的是，要重视，不要take it for granted。

忧郁症跟大脑里 serotonin, norepinephrine 的传递固然有推卸不掉的关系，但绝不是这么简单。基因的变异使得很多人“抵抗力”下降，证据越来越多，牵涉面也远远超过跟serotonin有关的receptors。我们一早就怀疑stress hormone 例如肾上腺分泌的一堆 glucocorticosteroids 可能诱发大脑中信号传递故障，长期下来导致焦虑症和忧郁症。制造阻塞 corticosteroid receptor 的药物（例如mifepristone) 的厂家正在研究是否对忧郁症有效。

生理机制不怎么清楚，治疗的研究还得进行下去。最近NIMH 的科学家，发现麻醉药 ketamine 有快速抗忧郁的作用。 一针下去，几个钟头内立刻产生明显的效果，两个礼拜内达到的疗效跟六个礼拜普通药物差不多。Ketamine 本身副作用十分严重，所以不能就拿来用，但重要的是，它告诉科学家，glutamate 传递系统，似乎在 mood regulation 的电化学过程中，位于serotonin 的下游，作用更快跟直接。下一步当然就是要寻找类似于ketamine 那样的分子，要么阻断NMDA receptor，要么激活AMPA receptor，看看它效果如何。

即使是ketamine，也跟其他药物类似，对 60% 到 70% 病患有效。为什么总是有一批患者对药物没有反应呢？其实这个现象并不仅限于忧郁症，高血压，高血脂 之类的问题，也常见到不同的人对同样的药产生不同反应，有些人药到病除，有些人重剂量下去也效果甚微。原理五花八门，而大多数我们并不知道，只能一个个试验过去。研究表明，跟各人的基因组合差异很有关系。

NIMH 前几年做了一个至今最全面的clinical trial，STAR*D，用实践和数据表明，第一个药没效果，换一个可能会有效，即使是同类型的SSRI，也值得换掉试一试。为什么？去年有德国科学家发现，在某些人当中，药效的差别跟一个管分子出入大脑的蛋白质有关。因为小分子不能直接在脑液跟血液之间自由穿来穿去，很多都得依赖细胞膜上的把门的某些特定蛋白质放它们出入。一个叫做ABCB1 的大门，就直接影响到某些抗忧郁症药物进出大脑的过程。大部分人里，这个门是通的，少数人当中，它就不怎么通，只放过某些药物（mirtazepine)，另一些就过不去（venlafaxine）。过不去当然就没效果。。。

除了化学治疗法以外，物理抗忧郁治疗法的研究也正在如火如荼地进行。电痉挛疗法 (electroconvulsive therapy, ECT) 已经使用了五十年，治愈率仍然高过药片，但它的短期失忆副作用吓退了很多人。其实完全不痛，危险也小，但人们对ECT 仍有偏见和恐惧。ECT是给整个大脑通电，刷地一下暂时抹掉所有的电流传递（十分短暂），等于reboot the brain，不知什么原因，多reboot 几次，大脑线路会adapt，某些线路会重新调整走向，结果是减轻了或者治愈了忧郁症的，疗效有时高达80%。但也需要持续治疗，停止以后，线路会慢慢恢复过去的错误状态，那么症状可能复发。

与其全面reboot，一些科学家在探索定点进行电讯号干扰。一种是从脑壳外面加电磁场干扰特定部位的脑电波活动，叫做 transcranial magnetic stimulation；一种是implanted cortical stimulation，把一个电极插进dorsal, lateral prefrontal cortex，直接对着里面的神经线路放电信号，似乎也有效果；第三种是deep brain stimulation（DBS)，在最严重的病人中进行过几次clinical trials，效果十分神奇。

DBS 是把很小的电极插进大脑深部的某个关键部位，电极通过皮肤下的线路连接到埋在胸前的电池，就像心脏起搏器一样，不停地放电，抑制这个神经交错点的信号传递。这个过程需要十分精确但并不复杂的开颅手术。我听过此项研究的一个专家Helen Mayberg (Emory University) 的讲座，她说，效果很神奇，这些长期患严重忧郁症的病人，吃过六七八种药物，用过ECT，都没有作用，无法工作，正常生活的功能严重破坏。在手术室里，当外科医生把电极放好，通上电流，病人忽然说，“你们开灯了？” 他们在做手术时都是用局部麻醉，病人是清醒的，随时汇报有什么异样感受。最初的几个手术，他们都没有料到，本来麻木呆滞虚弱无力的病人，就在手术台上忽然话多起来，对周围的医务人员产生交流的欲望。并不是每个病人都有效果，但是在参加临床试验病人（注意他们都是其他治疗手段无效的严重病人）中三分之二有显著疗效，而且他们在手术室里的自述有惊人的相似之处：“我感到胸口一块大石落地”，“肩上忽然轻了”，“环境忽然明亮很多”，“四周色彩忽然鲜艳起来”，感官忽然尖锐而不再灰蒙蒙。我听着她的叙述，再次深切感到，忧郁症毫无疑问是生理的病变，而健康人对病患的生理感受，实在是一无所知。

未来十年，我十分期待有效的忧郁症疗法问世，让更多人重新看见明亮的世界，鲜艳的色彩，听见动听的旋律，尝到舌头上陈杂的五位，好奇心大增，享受跟别人谈话，肩上的大石头消失不见。

（7月4日经专家指出错误部分特此修改。）

说到底，人就是个庞大而超复杂的机器，而大脑这个部件里面的运转，虽然只靠了电和化学两样信号传递，却无比复杂。跟其他器官的疾病同理，外表看上去的生病，其实是里面的零件和线路发生了故障。从外面看，忧郁症就是一个病，很简单，就好象机器外面只能看见转不动的现象，打开一看里面却是千丝万缕，很多环节都有可能出了毛病，也有可能是一块管路出了毛病，不可避免地影响到与之关联的其他的部件，或者给本来正常的部件带来过重的负担。

如果不是有这些偶然发现的抗忧郁症药物，医学发现不了，原来在抑郁症的病理过程中，有几个关键的 neurotransmitters： serotonin, norepinephrine, 这几年发现的 glutamate。自从Prozac (fluoxetine) 风靡世界开始，SSRI 类型的抗忧郁药物帮我们提供了一些线索。SSRI, selective serotonin reuptake inhibitor，是干什么的呢？我们拿着这只钥匙，在实验室里对着各种门锁捅啊捅的，发现SSRI 这只钥匙（其实有很多个，不过只有小小不同，归为一类）堵住的锁不在 synapse 对岸神经细胞B 的墙上的门里，而是在此岸细胞A的墙上，这个锁就是serotonin reuptake receptor，这个receptor 的功能是把已经倒出来的serotonin 回收起来。这个锁堵上了，那么synapse 的缝隙中就会有更多的serotonin 钥匙呆下来，多呆一会儿，跟对岸的接受大门多碰撞。

这时你可能会跳起来：啊，我知道了，serotonin 跟细胞B 墙上的接受门多撞几次，多打开几扇，那就加强传递信号喽，那就改善忧郁情绪喽？科学家本来也这么想，但后来一推理发现不对。因为SSRI 药物，一吃下去就立刻堵死了很多回收门，但却并不是立刻有效果，要吃上四到八个星期才感到症状减轻，人也有精神了。所以调整和改善depressed mood，并不是1+1=2，有信号或者信号强就立刻好了的。其实，忧郁症病人是否缺乏serotonin 我们都还不知道呢。可能性更大的是，病人缺的不是serotonin，而是receptor，或者因为基因和外界的联合因素，使得某些脑细胞制造 receptors 的过程失去平衡，或者制造出来的是伪劣产品。当某些细胞发生了故障时，本身虽然不直接让人忧郁，但却影响到下游的某些线路，间接损害这个人处理外界压力的能力。

经过更多的研究后，目前的认识加猜想是，当synapse 的空间充满了serotonin 之后，在B墙上撞啊撞的，给细胞B一个NT泛滥的错觉，细胞B 开始减少制造大门 receptors 。然后下面的过程就更神奇了，大门少岂不是坏事？但并不是的，门少了，留下来的大门却更加灵敏。而增加的 serotonin 浓度并不会持久，即使继续吃药，细胞A 也会减少生产达到原先的平衡，只是现在的细胞B 的接受方面sensitivity 增加了。然后。。。（中间填空黑箱子里的许多步骤），忧郁症状就改善了。

别以为这么简单就能讲清楚，后来又发现，其实不光是serotonin，另一个neutrotransmitter, norepinephrine，也有类似的作用。象 Effexor (venlafaxine) 和 Wellbutrin (bupropion) 这些药物，形状比较“大同”（也是因为serotonin 跟norepinephrine 长得有点像），既能堵住serotonin reuptake receptor，也能堵上norepinephrine reuptake receptor，也增加了norepi 在缝隙中的数目。多奇怪啊，两个不同的 neurotransmitters 在脑子某些地方各有不同的作用，但在另一些线路中又似乎有重叠或者互相促进的作用，在不同的细胞、区域、和线路中，即使是同一NT也会干不同的事。

现在市场上的抗忧郁症药物们基本上都是影响 serotonin 和 norepi 传递线路和receptors 的。效果是有的，但仍有20% 到35% 的病人吃了完全无疗效。这多半是因为忧郁症可能不是一种receptor 有问题，而是，症状看上去差不多的忧郁症，其实不同的人脑子里出问题或者数量不够的是不同的receptors。出问题的不同线路在上游，影响到的却是一样的下游线路，所以症状相同。但治疗起来，在上游治疗就效果参差不齐，同样的药对甲有用，对乙则完全浪费了。。。

我们现在知道，serotonin 和 norepi 也只是忧郁症病理的庞大网络中的一环而已。吞下药片后，只有一部分的药物分子吸收到血液中，更小一部分渗透进入大脑（因为大脑的脑液跟循环的血液绝不混合的，只能靠分子渗透），而这些外来的 “假钥匙” 随便什么神经细胞，只要含有serotonin/norepi 的门锁就塞进去，可不管线路跟mood 有没有关系。这个过程效率其实很低，有点像大炮打蚊子，难免伤及无辜，所以有很多的副作用。。。

这就是为什么现在的药物效果难以预测，而且失败例子也很多。

（待续，明天讲讲serotonin/norepinephrine 之外的新动向。）

忧郁症是怎么产生的？药物又是怎么治疗它的？

标准正确答案：谁也不知道。

虽然我们还没找到一个完整的正确答案，但是已经有了很多线索，达到小半个答案的地步。 就好像一个无比巨大的拼图，一堆成千上万的碎片，拼到现在也只是东一块西一角的画面，模糊地看到半个鼻子，几片绿叶，一条尾巴，暂时还看不出全貌，不过比两眼一抹黑的时代还好一些。

医学科学对忧郁症的生理机制的和抗忧郁症药物的作用目前只有片面的了解，而我也不是专业科研人员，下面的解释是皮毛中的皮毛。

大脑的功能说简单也简单，就两大成分：一是线路，二是开关。线路是通电的，生理电，从神经的一端末梢传到另一端。开关是化学的，一个神经细胞的末梢和另一个末梢接壤的地方并不直接连起来，而是有个极窄的空隙，叫做synapse。synapse 中间是基本绝缘的，信号从一边传到另一边只能靠化学分子传递。这些传递信号的分子叫做neurotransmitters。当一个信号传到神经A的末梢时，怎么跳过去告诉神经B的末梢呢？近在咫尺，但中间是液体不传导电信号啊。所以信号是这样传递的：

神经A的末梢收到另一端传来的电信号时，一哆嗦，细胞膜上面的一些门就打开了，哗啦一下释放出一些 neurotransmitter 分子。这些分子漂啊漂，漂过synapse 的空间，装上了对岸神经B的末梢上面的外墙壁（细胞膜）。B墙上也有一些门，其中有几个门的钥匙孔，可以被这种 neurotransmitter 打开（跟钥匙开门的原理一样，都是形状对应）。一打开，就产生了新的电信号，从这个末梢传到下面一个末梢。

看起来很简单，实际上很复杂。为什么复杂？因为神经细胞的交流依靠很多种不同的neurotransmitters (NTs)，主要的几种包括serotonin, norepinephrine, dopamine, glutamate 什么的。不同的神经细胞，存的NTs 类型不同。不同的细胞有不同的一套程序。然后，对面神经细胞B墙里的门也有花样，不同的细胞和位置决定墙里有哪种门，认得哪种钥匙，开了后能产生什么样的信号，都各个不同，而且互相影响。

更加复杂的是，当NTs 被倒进synapse 中间的液体缝隙时，并不是全部都漂到了对面，或者在空地上游荡，而是有不少漂回原来的神经细胞A的一边，被A墙上的钥匙孔认出，贴上，又给回收了。所以过一阵synapse中间又风平浪静了。

细胞膜上的门是啥东西呢？原来是蛋白质做的receptors，各种各样都有，有的要用serotonin 开，有点非得glutamate开才行。

够复杂了吧，再加一层复杂性。电信号传递和墙上的大门又开又关，墙上各种大门的存在数量，是互相影响而且不停变化的。就是说，当神经细胞B的另一只胳膊（别处的末梢）被某开关打开时，这边的胳膊上的门就被锁住了，即使有钥匙也开不了。而哪里锁住哪里打开，往往跟老远的别处其他的化学信号有关，而那些信号是因为各种原因传递四处的，例如环境的变化，stress，中病毒感染了，或者生理周期时女性荷尔蒙起伏变化什么的。那么这边看似无关的信号传导，例如心情是好是坏，信心，自我感觉良好还是糟糕，也受到了影响。这些NTs也互相直接和间接地互相控制互相影响，例如当 glutamate 锁住某些大门时，另一个钥匙 aspartate 就不起作用，本来可以打开的门也打不开。如此种种。得到的就是千奇百怪的大脑活动和对外界刺激的无穷复杂反应。

上面是对神经系统传递过程的最最简化的描述。那么，忧郁症是怎么回事呢？

按最最简化的说法，是因为某些中枢神经细胞中serotonin 的传递系统不灵敏了。为什么不灵呢？谁也不知道完整答案，但有很多理论，真实的原理大概是好几个理论的混合。但无论如何肯定跟serotonin 有关。我们怎么知道一定跟这个NT有关呢？跟其他医药理论和实验一样，是倒退出来的，先有抗忧郁症的药物，看上去有效果，然后才在实验室和试管里做试验发现原来这些药物都有一个共同点，他们是一种钥匙，专门jam某一种大门，而这个大门平时是用serotonin 来开关的。

（待续）

The Noonday Demon: An Atlas of Depression 这本关于忧郁症的书虽然有一点旧了，但我仍然喜欢和推荐给别人，包括得过和没有得过忧郁症的人。

作者Andrew Solomon 是个记者/作者，没有受过专业医学训练，书中的医学和生理方面的知识是他自己搜集和访问得来的，所以并不系统，也不精确，更不深刻，但好处是他把复杂的一些医学概念解释得很通俗易懂。读者应该知道，从本书出版到现在已经七年，期间科学上对于忧郁症的病因和治疗已有很大的进步，有些内容已经过时，新治疗方法虽然尚未被批准和广泛使用，但是有不少希望很大的治疗手段（例如ketamine, transcranial stimulation, deep brain stimulation）正在如火如荼地进行研究。

这本书里最有价值的部分是作者对于忧郁症的描述。因为是亲身经历，而且他的文笔细腻精确，写出来非常真实有说服力，让没有得过忧郁症的读者几乎身临其境地了解到患者的感受。 这一点非常重要，因为从未经历过忧郁症的健康人习惯用自己心情不好和感到悲伤的经历来以己度人，推论“如果我能从烦恼和郁闷中振作起来，你们为什么不能？” Solomon 的贡献就是把真实的忧郁症症状生动地展现给你看，跟健康时候的状态有多么强烈的差别。

一个人如果没有经历过癌症化学疗法，就无法想象那么严重和持久的虚弱是怎样的感受。忧郁症的虚弱是脑子里的，却也有相似之处。要把这种类似瘫痪的虚弱形容出来，Solomon 的一支笔给我留下深刻的印象，那是我第一次对忧郁症有了感性认识，对患者产生了亲切感，比医学专业书上的定义更加有用。

Noonday Demon 获得2001年美国National Book Award。

特此推荐。

刚刚同CAVA君讨论社会文化对焦虑忧郁的影响，就巧合地看到了医学杂志The Lancet 最新一期中的报道：日本政府调整预防自杀政策

2007 年度的自杀数据预期超过３万人。平均数为每十万人口中２５起自杀死亡，在国际平均水平中算是相当高的（比英美中都高）。自杀人群中，男性占百分之七十，老年人（６０岁以上）占三分之一。两个最常见的诱发因素是健康问题和经济忧虑。青少年自杀风潮也是一个重要的社会问题。

当然，日本文化中不排斥自杀甚至比较接受自杀行为的传统跟自杀率高有很大的关系，但也不是唯一的解释。１９９８年日本自杀率比过去平均数增长三分之一，并且持续不降，让政府卫生部门束手无策。政府采取一些措施，鼓励民众寻求心理咨询，但行内人批评这些措施效果很小或者完全无用。

A counsellor at Inochi no Denwa, Japan’s largest phone helpline network （电话自杀热线）, told The Lancet: “There are simply not enough places for people to go for expert advice, and far too few psychiatrists.”

很明显，自杀率居高不下的原因，主要还不在于传统文化的鼓励，而是没有足够的帮助和治疗渠道。而缺乏治疗渠道，跟政府的医疗政策（门诊心理疾病治疗国家医疗保险完全不付）和民众普遍忽略或抵触精神健康教育和治疗有关。同时说明，即使社会文化拒不承认有心理疾病这回事，不等于心理疾病就不存在。

Health Minds 是PBS 纽约电视台制作的13集节目，叙述和介绍一些精神健康方面的话题，包括忧郁症，ADHD，自杀预防，精神分裂症等话题。可以在NARSAD 的网站上直接观看。NARSAD 是一个非盈利组织，到处筹款资助精神医学研究，是一个全国有名的可靠的组织。

此类节目一般都没有什么预算，很省钱地拍出来，制作也挺粗燥。但是内容还是很值得一看的。其中有一集是名人Mike Wallace（新闻节目60分钟的主持人兼记者之一）和他太太的interview，叙述自己的忧郁症病史，甚至有过一次自杀行动。另一集中由Jane Pauley，NBC 的名主持人讨论她自己的bipolar disorder。